LAMOTRIGINA
LAMOTRIGINA
DESCRIPCIÓN
FORMULA QUIMICA
MECANISMO DE ACCION
se desconoce el mecanismo de acción exacto de la lamotrigina. En los modelos animales diseñados para detectar una actividad anticonvulsivante, la lamotrigina inhibió las convulsiones producidas por electroshock y pentilentetrazol así como en los modelos de convulsiones post-descarga evocados eléctrica o visualmente. Algunos estudios sugieren que la lamotrigina estabiliza las membranas neuronales actuando sobre los canales de sodio voltaje-dependientes. El bloqueo de los canales de sodio inhibiría la liberación pre-sináptica de glutamato y aspartato, reduciendo la frecuencia de los ataques convulsivos. En este sentido, el mecanismo de acción de la lamotrigina sería similar al de la carbamazepina o fenitoína. Por el contrario, la lamotrigina tiene un débil efecto inhibitorio sobre los receptores de serotonina 5-HT3 y no se fija a los receptores de adenosina A1 y A2, adrenérgicos a1 y a2, dopaminérgicos D1 y D2, GABAérgicos A y B, histaminérgicos H1, opioides kappa, muscarínicos o serotoninérgicos 5-HT2. Tampoco es un ligando de los receptores de dihidropiridinas sensibles al calcio, y sólo muestra una débil actividad hacia los receptores opioides sigma. No es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina, dopamina, o serotonina en las plaquetas humanas o en los sinaptosomas de rata.
Se ha observado una elevada afinidad de la lamotrigina hacia una a-2 microglobulina de la rata macho, específica de esta especie y de los machos, lo que ocasiona una acumulación del fármaco en los riñones, causando una nefrosis progresiva con necrosis y mineralización del tejido. Este efecto no ha sido observado en el hombre ni en otras especies animales.
También se ha observado una fijación de la lamotrigina a los tejidos que contiene melanina como la piel o la retina. Después de la administración de una dosis única a algunos roedores el fármaco pudo ser detectado en el tracto uveal 52 semanas después.
FARMACOCINETICA
la lamotrigina se administra por vía oral. Después de una dosis oral, el fármaco se absorbe rápida y casi completamente (la biodisponibilidad es del orden del 98%). Los alimentos no afectan la biodisponibilidad, aunque retrasan algo velocidad de absorción.Las máximas concentraciones plasmáticas se alcanzan a las 1.4-2.3 horas en un adulto normal tratado en monoterapia. Cuando el paciente recibe concomitantemente ácido valproico, las concentraciones plasmáticas máximas tienen lugar hasta 4.8 h después de la dosis. Además, en estos pacientes aparece un segundo máximo a los 4-6 horas, lo que sugiere la presencia de una circulación enterohepática importante.
Aunque no se han establecido los niveles plasmáticos terapéuticos de la lamotrigina, en los adultos tratados con dosis de 300 a 500 mg/día,. estos niveles se mantienen entre los 2 y 5 mg/ml.
El volumen aparente de distribución después de una dosis oral de lamotrigina oscila entre 0.3 y 1.3 L/kg y es independiente de la duración del tratamiento y de la dosis y es igual en pacientes y en voluntarios sanos. Se desconoce como se distribuye la lamotrigina en el sistema nervioso central. Cuando la concentración es de 10 mg/ml la unión a las proteínas del plasma alcanza el 55%.
La lamotrigina se metaboliza en el hígado por glucuronación, siendo despreciable el efecto de primer paso. Aproximadamente el 70% de la dosis se excreta por vía renal, ascendiendo al 70-90% los metabolitos. Por esta vía, menos del 10% de la lamotrigina se elimina como tal. En el adulto la semi-vida plasmática media es de unas 24 horas. Cuando se administran dosis repetidas, la lamotrigina induce su propio metabolismo, con lo que las concentraciones plasmáticas se reducen en un 25% y el aclaramiento aumenta en un 37%. Los anticonvulsivantes inductores hepáticos como la carbamazepina, la fenitoína, el fenobarbital y la primidona disminuyen la semi-vida de la lamotrigina, mientras que el ácido valproico ejerce el efecto inverso.
Los pacientes mayores muestran un menor aclaramiento de la lamotrigina, con mayores concentraciones plasmáticas, mayor AUCs y semi.vida de eliminación más prolongada que los pacientes más jóvenes.
En los niños, el aclaramiento y la semi-vida de eliminación son más cortas que en los adultos, siendo además más afectados por la administración concomitante de otros fármacos anticonvulsivantes.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento en monoterapia o tratamiento añadido en epilepsia, convulsiones generalizadas en el síndrome de Lennox-Gastaut y convulsiones generalizadas tónico-clónicas en pacientes adultos y pediátricos:
Administración oral
- Adultos y adolescentes de > 16 años: se recomiendan dosis iniciales de 50 mg/día durante 2 semanas, y seguidamente 100 mg/día en dos dosis divididas durante 2 semana más. Seguidamente se pueden ir escalando las dosis a razón de 100 mg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar las dosis de mantenimiento. Para pasar de un tratamiento añadido a un tratamiento en monoterapia con lamotrigina se deben utilizar las recomendaciones de la siguiente tabla:
Pacientes tratados con valproato* Pacientes tratados con anticonvulsivos distintos a la carbamazepina, Fenitoína,
Fenobarbital, o Primidona*Pacientes tratados con Carbamazepina, Fenitoína,
Fenobarbital, o Primidona* pero NO con ValproatoSemanas 1 y 2 25 mg/día en días alternos25 mg/día50 mg/díaSemanas 3 y 4 25 mg/día50 mg/día100 mg/día en dos dosisHasta alcanzar la dosis de mantenimiento Aumentar con incrementos de 25 o 50 mg/día cada 1 o 2 semanasAumentar con incrementos de 50 mg/día cada 1 o 2 semanasAumentar con incrementos de 100 mg cada 1 o 2 semanasDosis usual de mantenimiento 100 a 400 mg/día (en 2 dosis)
100 a 200 mg/día con valproato sólo
225 a 375 mg/día
(en 2 dosis divididas)300 a 500 mg/día (en 2 dosis divididas)* La rifampina y los anticonceptivos orales también aumentan el aclaramiento de la lamotrigina
Para pasar de un tratamiento adyuvante al valproato a un tratamiento en monoterapia con lamotrigina se recomiendan los pasos siguientes:
| Lamotrigina | Valproato | |
| Paso 1 | Llegar a una dosis de 200 mg/día (si no se ha llegado ya de acuerdo con la tabla anterior) | Mantener la dosis estabilizada |
| Paso 2 | Mantener 200 mg/día | Disminuir a 500 mg/día mediante decrementos < 500 mg/día a la semana y mantener la dosis de 500 mg/día durante una semana |
| Paso 3 | Aumentar a 300 mg/día y mantener una semana | Disminuir la dosis a 250/día mg y mantener una semana |
| Paso 4 | Aumentar 100 mg/día cada semana hasta llegar a la dosis de mantenimiento de 500 mg/día | Discontinuar |
- Niños entre 2 y 17 años con un peso > 17 kg, recibiendo concomitantemente antiepilépticos inductores enzimáticos por NO ácido valproico: se recomienda dosis iniciales de 0.6 mg/kg/día divididos en 2 dosis durante 2 semanas. Aumentar a 1.2 mg/kg/día durante otras semanas y luego mantener con 5-15 mg/kg/día. Para pasar de un tratamiento añadido a un tratamiento en monoterapia con lamotrigina se deben utilizar las recomendaciones de la siguiente tabla:
| Pacientes tratados con valproato* | Pacientes tratados con anticonvulsivos distintos a la carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital, o Primidona* | Pacientes tratados con Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital, o Primidona* pero NO con Valproato | |
| Semanas 1 y 2 | 0.15 mg/kg/día en 1 o 2 dosis divididas | 0.3 mg/kg/día en 1 o 2 dosis divididas | 0.6 mg/kg/día en 1 o 2 dosis divididas |
| Semanas 3 y 4 | 0.3 mg/kg/día en 1 o 2 dosis divididas | 0.6 mg/kg/día en 1 o 2 dosis divididas | 1.2 mg/kg/día en 1 o 2 dosis divididas |
| Hasta alcanzar la dosis de mantenimiento | La dosis debe ser aumentada cada 1 o 2 semanas de la forma siguiente: calcular 0.3 mg/kg/día redondeando esta cantidad al comprimido mas próximo y añadir esta cantidad a la dosis diaria anterior | La dosis debe ser aumentada cada 1 o 2 semanas de la forma siguiente: calcular 0.6 mg/kg/día redondeando esta cantidad al comprimido mas próximo y añadir esta cantidad a la dosis diaria anterior | La dosis debe ser aumentada cada 1 o 2 semanas de la forma siguiente: calcular 1.2 mg/kg/día redondeando esta cantidad al comprimido mas próximo y añadir esta cantidad a la dosis diaria anterior |
| Dosis usual de mantenimiento | 1 a 5 mg/kg/día (máximo 200 mg/día en 1 o 2 dosis divididas). | 4.5 a 7.5 mg/kg/día (máximo 300 mg/día en 1 o 2 dosis divididas). | 5 a 15 mg/kg/día (máximo 400 mg/día en 1 o 2 dosis divididas). |
* La rifampina y los anticonceptivos orales también aumentan el aclaramiento de la lamotrigina Solo deben utilizarse comprimidos enteros, por lo que las dosis se deben redondear al valor del comprimido más próximo | |||
En el caso de discontinuar el tratamiento con lamotrigina, las dosis se deben reducir progresivamente durante 2 semanas a menos que los efectos adversos aconsejaran una retirada más rápida.
Tratamiento de los desórdenes bipolares:
Administración oral:
- Adultos: El objetivo del tratamiento de mantenimiento con lamotrigina es retrasar los episodios de alteración conductual (depresión, manía, hipomanía, episodios mixtos) en pacientes tratados con fármacos convencionales. La dosis diana es de 200 mg/día de la lamotrigina (100 mg/día si el paciente se encuentra bajo medicación con valproato y 400 mg/día si se encuentra bajo medicaciones con fármacos inductores de la lamotrigina - carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, etc)
La tabla siguiente resume las recomendaciones para el tratamiento y el escalado de las dosis:
| Régimen de tratamiento | Semanas 1 y 2 | Semanas 3 y 4 | Semana 5 | Semana 6 (estabilización) |
| a) Monoterapia con lamotrigina o terapia añadida en pacientes tratados con litio, bupropion, olanzapina,oxcarbazepina, u otros fármacos que no inducen o inhiben significativamente la glucuronidación de lamotrigina. | 25 mg/día | 50 mg/día (1 vez al día o divididos en 2 dosis | 100 mg/día | 200 mg/día (1 vez al día o divididos en 2 dosis) Rango 100-400 mg/día (ensayos clínicos |
| b) Terapia añadida con inhibidores de la glucuronidación de la lamotrigina (p. ej. valproato).) | 12,5 mg/día (comprimido de 25 mg administrado en días alternos | 25 mg/día (1 vez al día | 50 mg/día (1 vez al día o divididos en 2 dosis) | 100 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) Dosis diaria máxima 200 mg (una vez al día o divididos en dos dosis |
| c) Terapia añadida con inductores de la glucuronidación de lamotrigina en pacientes no tratados con inhibidores como valproato. Este régimen de dosificación debe usarse con: Fenitoína, Carbamazepina, Fenobarbital, Primidona o con otros inductores de la glucuronidación de lamotrigina . | 50 mg/día (1 vez al día o divididos en 2 dosis | 100 mg/día (divididos en 2 dosis | 200 mg/día (divididos en 2 dosis | En la semana 6 se |
Si está clínicamente indicado, una vez que se haya alcanzado la dosis de mantenimiento, se pueden retirar gradualmente los otros fármacos psicótropos siguiendo el esquema de dosificación indicado en la Tabla siguiente:
| Régimen de tratamiento | Semana 1 | Semana 2 | Semana 3 y adelante |
| a) Tras la retirada de fármacos psicótropos o antiepilépticos en pacientes que no están tomando inductores o inhibidores significativos de la glucuronidación de lamotrigina (ej. litio, bupropion, olanzapina, oxcarbazepina) | Mantener la dosis establecida alcanzada en la escalada de dosis (200 mg/día) (administrada dividida en dos dosis y en un rango de 100 a 400 mg) | ||
| ( b) Tras la retirada de inhibidores de la glucuronidación de lamotrigina (ej. valproato) | Doblar la dosis de estabilización, no excediendo de 100 mg/semana, es decir, la dosis de estabilización fijada en 100 mg/día será aumentada a 200 mg/día en la semana | Mantener esta dosis (200 mg/día) (dividida en dos dosis) | Mantener esta dosis (200 mg/día) (dividida en dos dosis) |
| c) Tras la retirada de inductores de la glucuronidación de lamotrigina dependiendo de la dosis original. Este régimen de tratamiento debe usarse con: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital,primidona o con otros inductores de la glucuronidación de la lamotrigina | 400 mg | 300 mg | 200 mg |
Recomendaciones generales
Mujeres que toman anticonceptivos hormonales:
a) Inicio de tratamiento con lamotrigina en pacientes que están tomando anticonceptivos hormonales:
Aunque se ha demostrado un incremento del aclaramiento de la lamotrigina tras el uso de un anticonceptivo oral, no son necesarios ajustes en las pautas de escalada de dosis recomendadas para lamotrigina, basándose únicamente en el uso de anticonceptivos hormonales. La escalada de dosis deberá seguir las pautas recomendadas basándose en si lamotrigina se añade a un inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina (ej. valproato), a un inductor de la glucuronidación de lamotrigina (ej. carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina), o si la lamotrigina se añade en ausencia de valproato, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina.
b) Inicio de tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que están tomando dosis de mantenimiento de lamotrigina y no están tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ej, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina):
Puede ser necesario incrementar la dosis de mantenimiento de lamotrigina hasta el doble dependiendo de la respuesta clínica individual
En pacientes que si están tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ej. carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina), no se requiere ningún ajuste de la dosis de mantenimiento de lamotrigina cuando se inicia el tratamiento con anticonceptivos hormonales.
c) Discontinuación de tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que están tomando dosis de mantenimiento de lamotrigina y no están tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ej, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina):
Puede ser necesario reducir la dosis de mantenimiento de lamotrigina hasta un máximo del 50% dependiendo de la respuesta clínica individual.
En pacientes que si están tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ej. carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona o rifampicina), no se requiere ningún ajuste de la dosis de mantenimiento de lamotrigina cuando se discontinua el tratamiento con anticonceptivos hormonales.
Ancianos (más de 65 años de edad):
No se requiere ningún ajuste de la posología con respecto a la pauta recomendada. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no varía significativamente con relación a la población no anciana.
Insuficiencia hepática:
Las dosis iniciales, las dosis posteriores utilizadas en la escalada de dosis y las dosis de mantenimiento se deben reducir generalmente en aproximadamente un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B de la clasificación Child-Pugh) y un 75 % en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de la clasificación Child-Pugh). Las dosis posteriores utilizadas en la escalada de dosis y las dosis de mantenimiento se deben ajustar en función de la respuesta clínica.
Insuficiencia renal:
Se debe tener precaución al administrar lamotrigina a pacientes con insuficiencia renal. En casos de insuficiencia renal terminal, la dosis inicial de lamotrigina debe ajustarse a lo indicado en las recomendaciones posológicas, teniendo en consideración la medicación concomitante que esté tomando el paciente; puede ser eficaz reducir las dosis de mantenimiento en pacientes con insuficiencia renal significativa.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La lamotrigina está contraindicado en individuos con hipersensibilidad conocida a lamotrigina o a cualquiera de los excipientes de la formulación.
Se han comunicado graves rashes que han requerido la hospitalización del paciente y la retirada del fármaco en casos de tratamientos con Lamotrigina. La incidencia de estas reacciones adversas, entra las que se incluyen el síndrome de Stevens-Johnson es de aproximadamente 0.8% en pacientes pediátricos (de < de 16 años) y del 0.3% en los adultos tratados con la lamotrigina como terapia adyuvante en la epilepsia. En el tratamiento del trastorno bipolar y otros desórdenes del comportamiento, la incidencia de graves rashes fue del 0.08% en los sujetos tratados con lamotrigina en monoterapia y del 0.13% en los pacientes que recibieron lamotrigina como terapia adyuvante.
Se ha comunicado un caso de fallecimiento relacionado con el rash en un paciente pediátrico epiléptico tratado con lamotrigina y se han descrito algunos otros casos aislados de necrólisis tóxica epidérmica, si bien estos casos son tan escasos que no es posible establecer su incidencia
Con la excepción de la edad, no se han identificado factores de riesgo que puedan predecir el riesgo a la gravedad del rash asociado a la lamotrigina. Se baraja la posibilidad de que el riesgo aumente cuando la lamotrigina se administra concomitantemente con el ácido valproico y cuando se superan las dosis recomendadas o el escalado de la dosis se lleva a cabo más rápidamente. Sin embargo, se han dado casos de esta reacción adversa en ausencia de estos factores.
Casi todos los casos de rashes potencialmente fatales se han producido en las 2-8 semanas de tratamiento. Sin embargo, también se han comunicado casos en los que esta reacción adversa apareció a los 6 meses, por lo que la duración del tratamiento no puede ser utilizada para descartar el riesgo de la aparición del rash.
Aunque también se han producido casos de rashes benignos con la lamotrigina no es posible predecir si un rash será o no potencialmente grave por lo que se deberá discontinuar el tratamiento al primer síntoma de rash a menos que este no esté relacionado con el fármaco. Por otra parte, la discontinuación del tratamiento no evita que el rash pueda agravarse o que pueda producir secuelas permanentes.
La lamotrigina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque en los animales de laboratorio, la lamotrigina no es teratogénica, o se han realizado estudios controlados durante el embarazo. Sin embargo, se han obtenido datos postcomercialización en más de 1.000 mujeres que tomaron lamotrigina en monoterapia durante el primer trimestre de embarazo. Los datos no sugieren un aumento en el riesgo de malformaciones congénitas en estas pacientes. Los datos del uso de lamotrigina en terapia añadida no son suficientes para saber si el riesgo de malformación congénita asociado a otros fármacos, varía por el uso concomitante con lamotrigina. Estudios in vitro han puesto de manifiesto que la lamotrigina inhibe la dihidrofólico reductasa y, en los animales, las concentraciones de folatos en la madre, la placenta y el feto son reducidas de forma significativa. La suplementación de ácido fólico en el pienso hizo retornar a la normalidad los niveles de folatos a la normalidad. Es bien sabido que el déficit de las concentraciones de folatos está asociado a malformaciones fetales, en particular las que se producen en el tubo neural. Por este motivo se debe utilizar la lamotrigina con precaución en pacientes con deficiencia de folatos o si la paciente quedase embarazada.
La lamotrigina se distribuye en la leche materna en concentraciones normalmente del orden del 40-60% de la concentración sérica. En un pequeño número de niños que han sido alimentados con leche materna, las concentraciones séricas de lamotrigina alcanzaron niveles con los que pueden aparecer efectos farmacológicos. En consecuencia, se desaconseja la lactancia materna.
La lamotrigina suele ocasionar visión borrosa, mareos y somnolencia. Los pacientes deben ser alertados acerca del peligro que estos afectos adversos suponen a la hora de conducir o manejar maquinaria. Los pacientes de más edad pueden ser mas afectados debido a la reducción del aclaramiento y la semi-vida mas larga que se aprecian en esta población en comparación con los pacientes más jóvenes.
La lamotrigina se debe usar con precaución en los pacientes con enfermedades hepáticas debido a que el fármaco es extensamente metabolizado en el hígado. El metabolito principal 2-N-metil-lamotrigina ocasiona un alargamiento del intervalo PR, aumentando la duración del complejo QRS y, con dosis muy elevadas, provocando un bloqueo AV completo. Aunque en el ser humano, las concentraciones de este metabolito son mínimas, la lamotrigina se administrará con suma precaución en pacientes con alteraciones de la conducción.
La incidencia de reacciones adversas dermatológicas es mucho mayor en los niños, siendo la incidencia del 1% en pacientes pediátricos. Se recomienda un adecuado escalado de las dosis.
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