TOLCAPONA

TOLCAPONA- TRATAMIENTO DE LOS TRANSTORNOS DEGENERATIVOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ENFERMEDAD PARKINSON.

DESCRIPCIÓN

La tolcapona es un inhibidor oral de la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Se utiliza como un complemento para el tratamiento de la levodopa-carbidopa en la enfermedad de Parkinson. La tolcapone prolonga la semi-vida plasmática y aumenta la duración de la acción de la levodopa disminuyendo así el requisito diario del fármaco. En comparación con el otro inhibidor de COMT, entacapona, tolcapone es más potente y de acción más larga. Tolcapone aumenta la duración de la acción en aproximadamente 94% mientras que el entacapona aumenta la duración en sólo 42-65%. Además, el tolcapone actúa tanto periférica como centralmente, mientras que el entacapona actúa sólo periféricamente. La tolcapone se ha probado principalmente en pacientes con enfermedad más avanzada.

Fórmula química: C14H11NO5

MECANISMO DE ACCIÓN:

La tolcapona es un inhibidor selectivo y reversible de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), aunque se desconoce el mecanismo exacto de esta inhibición. La tolcapona no es un agonista del receptor de dopamina. En los mamíferos, ña COMT se distribuye en varios órganos siendo las actividades más altas en el hígado y el riñón. La COMT también está presente en el corazón, pulmón, músculo liso, músculos esqueléticos, tracto intestinal, órganos reproductivos, varias glándulas, tejido adiposo, piel, eritrocitos, y tejidos neuronales, especialmente células gliales. Al igual que la monoaminooxidasa (MAO), la COMT es responsable del metabolismo de las catecolaminas, si bien la COMT es más específica y de acción más rápida que MAO. La COMT cataliza la transferencia del grupo metilo de la S-adenosil-L-metionina al grupo fenólico de sustratos que contienen una estructura catecol. Los sustratos de COMT incluyen dopa, dopamina, noradrenalina, epinefrina, y sus metabolitos hidroxilados. En presencia de un inhibidor de la decarboxilasa (por ejemplo, carbidopa), la COMT se convierte en la principal enzima metabolizante para la levodopa que resulta en la formación de un metabolito (3-O-metildopa) que interfiere con el transporte de levodopa en el SNC. Este metabolito también está asociado con el fenómeno "desgaste". La inhibición del COMT por tolcapona y la inhibición de la decarboxilasa por carbidopa da como resultado concentraciones plasmáticas más sostenidas de levodopa (y concentraciones más bajas de 3-O-metildopa). Como resultado, más levodopa está disponible para la difusión en el sistema nervioso central (SNC) donde se convierte en dopamina, potenciando así la actividad de la dopamina. Las concentraciones en líquido cefalorraquídeo de levodopa y dopamina total aumentan significativamente (88% y 92%, respectivamente) después de 8 semanas de tratamiento con tolcapona y levodopa-carbidopa.

FARMACOCINÉTICA: 

La tolcapona se administra por vía oral. Después de la administración oral, la tolcapona se absorbe rápidamente, con un Tmax de aproximadamente 2 horas. La biodisponibilidad absoluta tras la administración oral es de aproximadamente el 65%. Los alimentos administrados entre 1 hora antes y 2 horas después de la dosificación disminuyen la biodisponibilidad relativa en un 10-20%.

La tolcapona no se distribuye ampliamente en los tejidos debido a su alta unión a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas plasmáticas es de [99,9% (principalmente a la albúmina)] en el rango de concentración de 0,32 a 210 ug/ml. Tolcapone se metaboliza casi por completo. La principal vía metabólica es la glucuronidación a un conjugado glucurónido inactivo. Tolcapone también es metilada por COMT a 3-O-metil-tolcapona. Además, el metabolismo de tolcapona incluye la hidroxilación del grupo metilo para formar un alcohol primario, que posteriormente se oxida al ácido carboxílico posiblemente a través del citocromo P450 3A4 y 2A6. La reducción a una amina y la posterior N-acetilación se producen en menor medida

El metabolito glucurónido se excreta principalmente en la orina, pero también se excreta en la bilis. Aproximadamente 0.5% del fármaco sin alterar se elimina en la orina.

La semi-vida de eliminación de la tolcapona es de 2 a 3 horas y no hay una acumulación significativa. Debido a la muy alta unión a proteínas, no se espera una eliminación significativa de la tolcapona por hemodiálisis. 

INDICACIONES: 

Tratamiento adjunto a levodopa y carbidopa de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática.

Pacientes con insuficiencia hepática: Debido al riesgo de lesión hepática, los pacientes con evidencia clínica de enfermedad hepática o valores elevados de enzimas hepáticas (ALT y/o AST) que estén por encima de los límites superiores de lo normal en 2 ocasiones no deben recibir tolcapone.

Pacientes con insuficiencia renal: CrCl +-25 ml/min: Según el fabricante, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. CrCl < 25 ml/min: No se ha estudiado la seguridad de tolcapona.

CONTRAINDICACIONES:

La tolcapona está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática, o en pacientes previamente retirados del fármaco debido a la evidencia de lesión hepatocelular inducida por el mismo. Los pacientes con enfermedad hepática moderada no cirrótica tienen reducido el aclaramiento de tolcapona sin metabolizar en casi un 50%, aumentando la concentración media de fármacos sin metabolizar en aproximadamente dos veces. Además, algunos pacientes (1-3%) tratados con tolcapona desarrollan enzimas hepáticas elevadas. Se han notificado casos de lesión hepatocelular grave, incluidos casos de insuficiencia hepática mortal, en el uso posterior a la tolcapone. Se recomienda controlar las enzimas hepáticas al inicio y luego cada dos semanas durante el tratamiento con tolcapona. Los pacientes que no muestren un beneficio clínico sustancial dentro de las primeras 3 semanas del tratamiento con tolcapona debe retirarse debido al riesgo de toxicidad hepática grave con tratamiento continuo. También la tolcapone debe interrumpirse cuando se producen elevaciones de las enzimas hepáticas superiores al límite superior de lo normal o la aparición de signos o síntomas de la aparición de disfunción hepática. Se debe aconsejar a los pacientes que reciben tolcapona que notifiquen síntomas de fatiga, dolor abdominal, náuseas persistentes, pérdida de apetito, orina oscura o ictericia a su profesional de la salud para su evaluación.

La tolcapona puede potenciar los efectos adversos dopaminérgicos de la levodopa y puede causar y/o exacerbar la discinesia preexistente.

La tolcapone debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad o insuficiencia renal grave. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.

La tolcapone se debe utilizar con precaución en pacientes con hematuria preexistente. La hematuria se ha asociado con el tratamiento con tolcapone en ensayos clínicos controlados con placebo.

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo 

La tolcapona se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No hay experiencia en estudios clínicos sobre el uso de tolcapona en mujeres embarazadas y, por lo tanto debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Se desconoce si tolcapona se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, se debe tener precaución micuando se administra tolcapona a las mujeres que amamantan. No se ha establecido un uso seguro y eficaz de la tolcapona en niños.