ACIDO VALPROICO
ACIDO VALPROICO
FORMULA QUIMICA
MECANISMO DE ACCION
aunque se desconoce el mecanismo exacto de su acción, parece ser que el ácido valproico aumenta las concentraciones de ácido gamma-aminobutírico en el cerebro. Parece que el ácido valproico inhibe las enzimas que catabolizan este neurotransmisor o bloquea la recaptación del GABA por el sistema nervioso central. También se ha especulado que el ácido valproico actúa suprimiendo la excitación cíclica neuronal mediante una inhibición de los canales de sodio voltaje-dependientes.
FARMACOCINETICA
el ácido valproico (ya sus sales sódica y magnésica) se administran por vía oral. El valproato sódico se puede administrar, además, por vía intravenosa. Después de una dosis oral, el ácido valproico se absorben rápidamente con una biodisponibilidad de casi el 100%. Los alimentos reducen la velocidad, pero no la extensión de la absorción, mientras que los antiácidos que contienen magnesio o aluminio pueden aumentar la AUC (área bajo la curva) en un 12%.
Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan 1-4 horas después de la administración, si bien se requieren varios días para que el fármaco ejerza su efecto terapéutico máximo. Aunque existe una amplia variabilidad interindividual, se estima que los niveles terapéuticos del ácido valproico oscilan entre 50 y 100 µg/ml. El fármaco se distribuye ampliamente en el sistema nervioso central y también está presente en la saliva y la leche. Cruza fácilmente la barrera placentaria. El ácido valproico se une extensamente a las proteínas del plasma (hasta el 90%) aunque puede variar en función de la concentración del fármaco.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
POSOLOGIA
Tratamiento de ausencias, convulsiones mioclónicas o tónico clónicas o epilepsia mixtas:
Administración oral:
- Adultos y niños de > 10 años: se recomienda iniciar el tratamiento con 10-15 mg/kg/día divididas en 2 o 3 administraciones. Para los pacientes con ausencias simplex o complejas se recomiendan unas dosis iniciales de 15 mg/kg/día, aumentando las dosis en 5-10 mg/kg cada semana hasta obtener la respuesta clínica adecuada o hasta que aparezcan reacciones adversas. Para la mayoría de los pacientes se consigue el control con dosis por debajo de los 60 mg/kg/día. Existe muy poca información sobre la seguridad y eficacia del ácido valproico cuando se sobrepasan estas dosis de 60 mg/kg/día.
Cuando se desea pasar de un tratamiento anticonvulsivante a una monoterapia con ácido valproico, con la primera dosis de este se debe reducir la dosis del anticonvulsivo concomitante en un 25% cada 2 semanas - Ancianos: aunque se utilizan las dosis de adultos se recomienda comenzar el tratamiento con dosis más bajas e incrementarlas con dosis más pequeñas. Se debe considerar una reducción de la dosis si se produce una pérdida del apetito o una somnolencia excesiva
- Niños de 2 a 9 años: el ácido valproico ha sido administrado en niños de hasta 2 años, pero la información sobre su eficacia y seguridad es escasa. Los niños pequeños, especialmente los que reciben otra medicación capaz de inducir las enzimas hepáticas, pueden requerir dosis más altas para conseguirse un control de las convulsiones. Se recomienda una estrecha vigilancia de estos pacientes
- Niños de < 2 años: estos niños tienen un riesgo mucho mayor para desarrollar una hepatotoxicidad fatal. No se recomienda el uso del ácido valproico en estos niños
Administración intravenosa, cuando no es posible el tratamiento oral:
- Adultos y niños > 10 años: inicialmente 10-15 mg/kg/día. Estas dosis pueden aumentarse con incrementos de 5-10 mg/kg/día a intervalos de una semana hasta el control de las convulsiones o hasta que aparezcan reacciones adversas. Para la mayor parte de los pacientes no son necesarias dosis superiores a los 60 mg/kg/día
- Ancianos: se utilizan las dosis de los adultos aunque se recomienda iniciar el tratamiento con dosis más bajas y llevar a cabo el escalado de las mismas con incrementos más pequeños
- Niños de 2 a 9 años: aunque la información existente sobre esta población no es muy extensa, estos niños, especialmente los tratados con anticonvulsivantes inductores hepáticos, pueden requerir una dosis más altas de ácido valproico
- Niños < 2 años: no se recomienda el uso del ácido valproico debido al riesgo de hepatotoxicidad
Si las dosis total superan los 250 mg/día se recomienda administrarlas fraccionadamente.
Tratamiento de la manía asociada a un desorden bipolar:
Administración oral:
- Adultos: inicialmente 750 mg/día divididos en 2 administraciones aumentando progresivamente las dosis hasta alcanzar la respuesta terapéuticaóptima. Algunos estudios clínicos sugieren una dosis de 3000 mg/día o 60 mg/kg/día equivalentes a unas concentraciones séricas de 150 µg/ml
- Ancianos: en general, las mismas dosis que los adultos aunque se deben reducir las dosis iniciales y proceder más lentamente al escalado de las dosis. El tratamiento se debe discontinuar o reducir se aparece una excesiva somnolencia o si se reducen las ingestas de alimentos y fluidos
- Adolescentes de < 18 años y niños: no es han establecido la seguridad y eficacia del ácido valproico para esta indicación
Tratamiento del "status epilepticus" refractario al diazepam intravenoso:
Administración rectal:
- Adultos: 400—600 mg bien en forma de un enema rectal o de un supositorio
- Niños: 20 mg/kg/dosis en un enema rectal .
Para la profilaxis de la migraña:
Administración oral:
- Adultos y adolescentes: inicialmente se recomiendan 250 mg dos veces al día. Aumentar progresivamente hasta un máximo de 500 mg dos veces al día. Dosis superiores a los 1000 mg/día no parecen aumentar la eficacia
- Ancianos: en general las mismas dosis aunque puede ser necesaria una reducción de las dosis iniciales y un escalado más gradual de las mismas. El fármaco se debe discontinuar o las dosis se deben reducir si se observa una excesiva somnolencia o si se observa una reducción en la ingesta de alimentos y fluidos.
Tratamiento de hipo persistente (singultus):
Administración oral:
- Adultos: Se ha utilizado una dosis de 15 mg/kg/día. En los ancianos reducir las dosis iniciales y aumentarlas progresiva y lentamente. Si se observa una reducción de la ingesta de fluidos o de alimentos o se produce una excesiva somnolencia, se deberá discontinuar el fármaco. La dosis final se establecerá en función de la respuesta clínica y de la tolerancia.
Administración oral:
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Tratamiento de alteraciones graves del comportamiento debidas al desorden de déficit de atención e hiperactividad o desordenes disruptivos del comportamiento (p.ej. actitud desafiante)
Administración oral:
- Adultos y niños de > 10 años: en un estudio se administraron dosis de 750-1000 mg/día a pacientes con el síndrome de hiperactividad y déficit de la atención durante 5 semanas. Los investigadores observaron una mejoría en el comportamiento de los pacientes, mejoría que desapareció cuando se interrumpió la medicación. Sin embargo este estudio se realizó en un número pequeño de pacientes de modo que es difícil obtener conclusiones. En cualquier caso, el valproato no está incluido entre las medicaciones recomendadas en la Guía de Tratamientos de la "American Academy of Child and Adolescent Psychiatry" de Julio de 2007.
Tratamiento del trastorno límite de personalidad:
Administración oral:
- Adultos: se han administrad dosis de 1325 mg/día durante 10 semanas. El valproato surtió un efecto específico sobre la agresión impulsiva y ayudó a controlar la agresión. En pacientes con trastorno limite de personalidad y trastorno bipolar tipo II, el valproato (nivel sérico de 50 a 100 n/ml) mejoró la depresión, la hostilidad y la sensibilidad interpersonal
Dosis máximas aceptables
- Adultos: 60 mg/kg/día por vía oral o intravenosa para el tratamiento de las convulsiones
- 1000 mg/día para el tratamiento de las migrañas
Ancianos:
- 60 mg/kg/día por vía oral o intravenosa para el tratamiento de las convulsiones
- 1000 mg/día para el tratamiento de las migrañas
Adolescentes:
- 60 mg/kg/día por vía oral o intravenosa para el tratamiento de las convulsiones
- 1000 mg/día para el tratamiento de las migrañas
Niños de > 10 años: 60 mg/kg/día por IIa oral o intravenosa para el tratamiento de las convulsiones
Niños de 2-9 años: no se han establecido las dosis máximas
Niños de < 2 años: el ácido valproico puede ocasionar hepatitis fatales y, por tanto, se recomienda su uso
Pacientes con insuficiencia hepática: en estos pacientes se debe administrar el ácido valproico con suma precaución. Las dosis se deben ajustar de forma invidualizada, incrementado poco las dosis. Hay que tener en cuenta que en las cirrosis, el aclaramiento del fármaco puede quedar reducido en un 50%. Se recomiendan frecuentes determinaciones de la función hepática. Si apareciera un aumento significativo de la disfunción hepática, se debe discontinuar el tratamiento.
Pacientes con insuficiencia renal: no se han publicado pautas específicas de tratamiento. Sin embargo, no parecen ser necesarias reducciones en la dosis
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Se han comunicado muertes por hepatitis en pacientes, adultos o niños, tratados con ácido valproico. Los niños de menos de 2 años tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar una hepatitis fatal, en particular si se encuentran bajo tratamiento con varios anticonvulsivos, si padecen alguna enfermedad metabólica congénita acompañada de convulsiones y retraso mental. En estos niños, la administración de ácido valproico debe ser sumamente cautelosa y siempre en monoterapia. La incidencia de esta hepatitis disminuyen progresivamente a medida que aumenta la edad del paciente.
Se han comunicado casos de pancreatitis potencialmente fatales tanto en adultos como en niños. En algunos casos, estas pancreatitis son hemorrágicas con una rápida progresión desde los primeros síntomas hasta la muerte. En algunos casos, la pancreatitis se produjo poco después de iniciar el tratamiento, pero en otros casos después de varios años. Los pacientes deben ser advertidos de que en presencia de cualquier dolor abdominal, náusea, vómitos y/o anorexia deben acudir inmediatamente al médico. En el caso de que se diagnostique la pancreatitis, el ácido valproico debe ser discontinuado y sustituido por una medicación alternativa.
El ácido valproico puede inducir efectos teratogénicos en particular defectos del tubo neural, por lo que se deberá evaluar los riesgos de este fármaco en función de los beneficios en las mujeres susceptibles de quedarse embarazadas.
No se ha estudiado el ácido valproico en el tratamiento de la manía aguda en pacientes menores de 18 años.
El ácido valproico puede inhibir la agregación plaquetaria y debe ser usado con precaución en pacientes que hayan padecido desórdenes hematológicos previos o hayan sido inmunosuprimidos. Si se produjeran síntomas de toxicidad (p.ej. trombocitopenia) se deben reducir las dosis o incluso retirar el fármaco.
El ácido valproico puede producir mareos y somnolencia. Por lo tanto se debe prevenir de estos efectos a los pacientes que deban conducir, manejar maquinaria o mantener un estado de alerta.
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