CARBAMAZEPINA
CARBAMAZEPINA
DESCRIPCIÓN
La carbamazepina es un fármaco anticonvulsivante oral, estructuralmente parecido a los antidepresivos tricíclicos, que se utiliza en el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas y de las crisis complejas o simples (con o sin la pérdida de la conciencia) con o sin generalización secundaria. También es efectiva en el tratamiento del dolor de origen neurológico tal como la neuralgia del trigémino y en el tratamiento de algunos desórdenes psiquiátricos como la manía depresiva y la conducta agresiva que se produce a veces en la demencia senil.
FORMULA QUIMICA
MECANISMO DE ACCION
el mecanismo de acción de la carbamazepina no es bien conocido. La carbamazepina estabiliza las membranas nerviosas hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitatorios. Su principal mecanismo de acción puede ser la prevención de descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en neuronas despolarizadas vía uso y el bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes. Por otra parte, la reducción del glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden ser los responsables de los efectos antiepilépticos, mientras que los efectos antipsicóticos se deben a la reducción de la producción de dopamina y de la noradrenalina. El alivio del dolor puede ser debido al bloqueo de la transmisión sináptica en el núcleo trigémino.
FARMACOCINETICA
después de una dosis oral, la carbamazepina se absorbe lenta pero casi completamente. Después de una dosis oral de 400 mg las concentraciones plasmáticas máximas de 4.5- 12 mg/mil se alcanzan entre las 4 y 5 horas. En el estado de equilibrio (steady state), que se alcanza a los varios días, las fluctuaciones de los niveles plasmáticos son mínimas. La biodisponibilidad de la carbamazepina es del orden del 85%. La ingesta de comida no tiene influencia significativa en la tasa y extensión de la absorción del fármaco.
La carbamazepina es un fármaco lipófilo que atraviesa la barrera hematoencefálica, y se encuentra presente en cantidades significativas en el líquido cefalorraquídeo, bilis, fluidos duodenales y saliva. También es capaz de atravesar la barrera P lacentaria, acumulándose en el feto. La carbamazepina se excreta en la leche materna alcanzándose unos niveles del 60% de los niveles maternos. El volumen de distribución aparente oscila desde 0.8 a 1.9 l/kg.
La carbamazepina se une a proteínas plasmáticas en 70-80%. La concentración de la sustancia inalterada en líquido cefalorraquídeo y saliva refleja la porción no unida a proteínas en el plasma (20-30%).
La vida media de eliminación de la carbamazepina inalterada es de 36 horas después de una dosis oral y de16-24 horas después de dosis repetidas. La carbamazepina se metaboliza al 10,11-epóxido-carbamazepina, farmacológicamente activa, cuya vida media de eliminación del plasma es de aproximadamente 6 horas.
Después de la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina el 72% es excretado en la orina y el 28% en las heces. En la orina aproximadamente 2% de la dosis es recuperada sin cambio y alrededor del 1% como el metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido. Otros metabolitos descritos son el derivado 10 11-transdiol y su glucurónido como los metabolitos principales. Otras vías importantes de biotransformación para la carbamazepina conllevan a varios compuestos monohidroxilados así como a N-glucurónido de carbamazepina.
Tratamiento sintomático del dolor neuropático asociado a la neuropatía diabética:
Administración oral:
- Adultos: Inicialmente 100 mg dos veces al día (o 50 mg cuatro veces al día. Aumentar la dosis hasta 600-800 mg/día o hasta aparición de reacciones adversas intolerables
Tratamiento sintomático del dolor neuropático asociado a la neuralgia postherpética:
Administración oral:
- Adultos: en un estudio realizado en 77 pacientes, se utilizaron dosis de 100 a 300 mg tres veces al día con combinación con amitriptilina o flufenazina
Tratamiento sintomático del dolor neuropático asociado a la neuralgia del trigémino:
Administración oral:
- Adultos: comenzar el tratamiento con 100 mg dos veces al día (o 50 mg cuatro veces al día). Estas dosis pueden aumentarse gradualmente con incrementos de 100 mg cada 12 horas hasta alivio de los síntomas. La dosis máxima no debe ser mayor de 1200 mg/día. Una vez que se ha conseguido el control del dolor, suelen ser adecuadas dosis de mantenimiento entre 400 y 800 mg en dosis dividida. Cada 3 meses, se debe intentar reducir la dosis o discontinuar el tratamiento. En el caso de utilizar formulaciones de acción sostenida seguir las instrucciones del fabricante no sobrepasando la dosis de 1200 mg/día.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas o de las convulsiones parciales simples o complejas:
Administración oral:
- Adultos y adolescentes: inicialmente 200 mg/dos veces día, aumentando las dosis progresivamente en 200 mg/día a intervalos semanales hasta llegar a las dosis máximas. La dosis total diaria se debe repartir en 3 o 4 administraciones. Cuando el control de las convulsiones es adecuado, reducir las dosis hasta el mínimo nivel efectivo, por lo general entre 800 y 1200 mg/día. Las concentraciones máximas aceptables deben ser determinadas analíticamente. Se acepta que los niveles terapéuticos de carbamazepina son de 4 a 12 µg/ml aunque ocasionalmente las convulsiones parciales complejas pueden requerir entre 8-12 µg/ml. Las dosis diarias no deben superar los 1000 mg/día en los adolescentes de 13 a 15 años de edad o los 1200 mg/día en los adultos. Sin embargo, ocasionalmente, algunos pacientes adultos han necesitado dosis de > 1600 mg/día
- Niños de 6 a 12 años: inicialmente 100 mg por vía oral dos veces al día (o 10 mg/kg/día administrados en dos veces. Estas dosis se deben aumentar en 100 mg/día a intervalos de 1 semana hasta alcanzar la máxima respuesta terapéutica. La dosis máxima se debe repartir en 3 o 4 administraciones. La dosis usual de mantenimiento es de 15 a 30 mg/kg/día no recomendándose pasar de los 1000 mg/día
- Niños de < 6 años: inicialmente de 10 a 20 mg/kg/día divididos en 2 a 4 administraciones. Las dosis se pueden aumentar a intervalos de una semana hasta alcanzar las dosis óptimas. La mayor parte de los pacientes responden a dosis por debajo de los 35 mg/kg/día. Si con estas dosis no se alcanza un control adecuado, se recomienda comprobar los niveles plasmáticos del fármaco. Se desconoce la seguridad de dosis superiores a los 35 mg/kg.
Tratamiento de los desórdenes bipolares, incluyendo la fase precoz de la manía y la depresión, bien como monofármaco, bien en combinación con litio:
Administración oral:
- Adultos y adolescentes: Inicialmente, 200 mg dos veces al día. Aumentar las dosis cada 3 o 4 días hasta alcanzar unas concentraciones plasmáticas de 8-12 µg/ml. Las dosis usuales oscilan entre 600-1600 mg al día en dosis divididas
En estos pacientes con desórdenes bipolares se han descrito los efectos beneficiosos de añadir a la carbamazepina la formulación de hierbas chinas conocida como Xiao Yao Wan.
Administración oral:
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Tratamiento del hipo persistente:
Administración oral:
- Adultos: la carbamazepina en dosis de 200 mg tres veces al día alivió el hipo intratable secundario en la esclerosis múltiple
Las dosis máximas recomendadas son
- Adultos: 1200 mg/día salvo ocasionalmente en la epilepsia en la que pueden ser necesarias dosis de hasta 1600 mg/kg
- Ancianos: 1200 mg/día salvo ocasionalmente en la epilepsia en la que pueden ser necesarias dosis de hasta 1600 mg/kg
- Adolescentes > 15 años: 1200 mg/día para el tratamiento de la epilepsia
- Niños de 6 a 12 años: 1000 mg/día para el tratamiento de la epilepsia
- Niños < 6 años: 35 mg/kg/día por vía oral para el tratamiento de la epilepsia
Se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de carbamazepina para ajustar las dosis de los pacientes. Las concentraciones plasmáticas terapéuticas de la carbamazepina oscilan entre 4-12 µg/ml aunque a veces, las convulsiones complejas requieren concentraciones de 8-12 µg/ml. Téngase en cuenta que la carbamazepina es un autoinductor de su metabolismo, por lo que se requieren varias semanas de tratamiento hasta que se consiguen las dosis y los niveles plasmáticos de mantenimiento adecuados. Pacientes con disfunción hepática: en los pacientes con enfermedad hepática descompensada, no administrar carbamazepina,. En los pacientes con enfermedad hepática estable, pueden ser necesarias reducciones en la dosis. Además, si de observa durante el tratamiento un empeoramiento de la función hepática, se debe retirar el fármaco, Pacientes con disfunción renal: dado que sólo un pequeño porcentaje del fármaco activo se excreta en la orina, no son necesarios reajustes en las dosis. |
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La carbamazepina no está recomendada para el tratamiento del pequeño mal (ausencias) , ni en el tratamiento de convulsiones atónicas o mioclónicas.
A menos de que se presenten reacciones adversas muy graves, no se debe proceder a un brusca discontinuación del tratamiento. Como todos los fármacos antiepilépticos, la carbamazepina se debe retirar progresivamente para evitar un agravamiento de las convulsiones. Si las reacciones adversas fueran tan importantes que no hubiera más remedio que discontinuar el fármaco, el médico debe tener en cuenta que pueden producirse convulsiones e incluso un estado epiléptico potencialmente fatales.
La carbamazepina debe ser prescrita con precaución en pacientes con historia de desórdenes hematológicos, hipersensibilidad o reacciones adversas a la carbamazepina u otros fármacos anticonvulsivantes. Antes de comenzar el tratamiento, se debe estudiar la historia clínica del paciente y la de los parientes más próximos para determinar la posibilidad de hipersensibilidad. Se han descrito casos de hipersensibilidad a la carbamazepina en pacientes previamente tratados con fenitoína o barbitúricos. Se estima que la sensibilidad cruzada entre anticonvulsivos puede afectar entre el 30 y el 80% de los pacientes, sin que sea posible determinar a priori si un paciente va a mostrar o no dicha sensibilidad cruzada. En los casos dudosos, no se debe administrar la carbamazepina a menos que los beneficios para el paciente superen los posibles riesgos. Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de reacciones adversas y deben estar atentos por si se presentasen fiebre, sequedad de garganta, úlceras en la boca, rash, linfadenopatías, desarrollo de hematomas o cardenales o reacciones hepáticas, informando inmediatamente al médico si apareciera alguno de estos síntomas.
La carbamazepina está contraindicada en pacientes hipersensibles a los antidepresivos tricíclicos, debido a su semejanza estructural.
La carbamazepina se debe utilizar con precaución en pacientes con discrasias sanguíneas producidas por fármacos o por enfermedades de la sangre debido al riesgo de un aumento potencial de su toxicidad hematológica. Aunque no muy frecuentemente la carbamazepina puede producir trastornos hematológicos representados por leucopenia, trombocitopenia y ocasionalmente agranulocitosis y anemia aplástica. El riesgo de que se produzcan estos trastornos es 5 a 8 veces mayor en los pacientes tratados con carbamazepina que en la población e general. Se recomienda una determinación de los parámetros hematológicos antes de iniciar un tratamiento, realizando controles periódicos una vez iniciado el mismo. Si un paciente desarrolla neutropenia o trombocitopenia o se observa una supresión significativa de la función de la médula ósea, se debe discontinuar la carbamazepina.
La carbamazepina se debe utilizar con precaución en los pacientes en enfermedades hepáticas debido a que el fármaco se metaboliza en el hígado. También se han comunicado casos de toxicidad hepática intrínseca, caracterizada por ictericia, rash y eosinofilia. Esta toxicidad hepática podría ser la consecuencia de una hipersensibilidad a la carbamazepina por parte de algunos pacientes. Se recomienda la determinación de la función hepática antes de iniciar un tratamiento con la carbamazepina y a intervalos períodos una vez instaurado el tratamiento.
Igualmente, la carbamazepina se debe utilizar con precaución en los pacientes con alguna enfermedad cardiaca tal como arritmias cardíacas, fallo cardíaco congestivo o enfermedad coronaria, dado que los síntomas de estas enfermedades pueden ser potenciados o exacerbados. La carbamazepina no debe ser prescrita a pacientes con bloqueo A-V ni con otras anormalidades de la conducción. Por otra parte, la carbamazepina es estructuralmente parecida a los antidepresivos tricíclicos, fármacos a los que se ha asociado la posibilidad de infarto de miocardio.
Durante el tratamiento con carbamazepina puede desarrollarse una hiponatremia significativa, recomendándose la monitorización de este electrolito.
Debido a su relación con los antidepresivos tricíclicos, debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de una psicosis latente y, en los ancianos la posibilidad de agitación o confusión. Por otra parte, las personas mayores son más susceptibles a los efectos cardíacos, psicológicos o al síndrome de la hormona antidiurética inapropiada que las personas de menor edad.
La carbamazepina debe usarse con precaución en el alcoholismo dado que puede acentuarse la depresión del sistema nervioso central y la hepatotoxicidad. Además, la consumo de alcohol concomitante a la carbamazepina disminuye el estado de alerta, lo que puede acarrear accidentes en personas que conducen, manejan maquinaria o realizan un trabajo que requiere una cierta atención. Además, la carbamazepina puede ocasionar visión borrosa, mareos, somnolencia o fatiga, síntomas todos ellos que son agravados por la ingestión de alcohol.
Aunque la carbamazepina produce raras veces una nefritis intersticial o enfermedad renal, se sugiere la monitorización ocasional de los parámetros renales o análisis de orina. Adicionalmente, la carbamazepina se deberá usar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal ya que algunos de sus metabolitos activos son eliminados por esta vía. Puede ser necesaria una reducción de la dosis.
La carbamazepina posee una moderada actividad anticolinérgica y debe ser utilizada con precaución en los pacientes con glaucoma debido a un posible aumento de la presión intraocular.
Los pacientes tratados con carbamazepina muestran una mayor tendencia a quemarse al tomar el sol. Deberán adoptar las medidas oportunas, evitando la exposición al sol, utilizando ropas y tocados adecuados y adoptando el uso de protectores solares.
La carbamazepina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo, y debe ser administrada con precaución debido a que atraviesa la barrera placentaria pudiendo inducir un cierto número de malformaciones, incluyendo espina bífida y alteraciones craneoencefálicas. Sin embargo,la súbita retirada del fármaco a la madre puede suponer el agravamiento del estado convulsivo, con el correspondiente riesgo para el feto y para la madre. En el ser humano, el paso de la carbamazepina a través de la placenta es rápido y el fármaco se acumula en los tejidos fetales siendo las concentraciones más altas en el hígado y los riñones que en el cerebro y los pulmones. Si se decide mantener el tratamiento con la carbamazepina durante el embarazo, se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos, ya que la posibilidad de malformaciones fetales es tanto mayor cuanto mayores son las concentraciones de este fármaco en sangre. Además, se aconseja chequear la posible presencia de defectos fetales. Los estudios retrospectivos señalan que el riesgo de malformaciones fetales es mayor si se administra la carbamazepina asociada a otro anticonvulsivante, recomendándose una monoterapia durante el embarazo.
Se han descrito casos de convulsiones y depresión respiratoria en recién nacidos de madres tratadas con carbamazepina y, también en algunas raras ocasiones vómitos, diarrea y reducción de las ganas de alimentarse del bebé, lo que puede ser debido a un síndrome de abstinencia del neonato.
La carbamazepina y su metabolito activo son excretados en la leche materna, siendo sus concentraciones respectivas del 0.4 y 0.5 las del madre, respectivamente. Por lo tanto, se recomienda una lactancia artificial o la discontinuación del fármaco, teniendo en cuenta las necesidades del mismo para la madre. Debe observarse, no obstante, que la Academia Americana de Pediatría, considera compatible el uso de la carbamazepina durante la lactancia.
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