MORFINA

 MORFINA

Estructura química:

Mecanismo de acción
Morfina

La morfina es el alcaloide más importante es un potente agonista de los receptores opiáceos qué incluyen capa Delta y todos ellos acoplados a los receptores para la proteína g y actuando como moduladores tanto positivos como negativos de la transmisión sináptica que tiene lugar a través de estas proteínas y los sistemas o pides de la proteína C . Los opioides actúan con agonistas de los receptores cada cerrando los canales de potasio voltaje dependientes y abriendo los canales de potasio calcio dependientes agonistas de los receptores los que ocasionan una hiperpolarización y una reducción de la excitabilidad de la neurona la unión de los opiáceos a sus receptores estimula el intercambio de guanosina trifosfato del complejo de la proteína g liberándose una subunidad de dicho complejo que actúa sobre el sistema efector.

Desde el punto de vista clínico la estimulación de los receptores producen analgesia euforia depresión circulatoria disminución del peristaltismo miosis y dependencia los mismos efectos son producidos por la estimulación de los receptores que además producen disforia y algunos efectos psicométricos .La miosis es producido por el efecto excitador segmento autonómico del núcleo del nervio oculomotor mientras que la depresión respiratoria se debe un efecto directo sobre el centro que en el cerebro regula la respiración.

Analgésico agonista de los receptores opiáceos µ, y en menor grado los kappa, en el SNC. 

Farmacocinética 

El sulfato de morfina se administra por vía oral, parenteral, intratecal, epidural y rectal. Cuando se administra por vía oral tiene entre el 16% y el 33% de la potencia que se observa cuando se administra por vía intravenosa. Esta pérdida de actividad se debe a que la morfina experimenta una metabolización hepática de primer paso significativa después de su administración oral. Se absorbe muy bien por el intestino y, por vía rectal, su absorción es incluso más rápida. Los alimentos aumentan la absorción de la morfina. Después de la administración oral, los efectos analgésicos máximos se alcanzan a los 60 minutos; después de la administración rectal a los 20-40 minutos; después de la administración subcutánea o intramuscular a los 50-90 minutos y después de su administración intravenosa a los 20 minutos. Existen formulaciones retardadas cuyo efecto está retrasado y cuyos niveles plasmáticos son menos altos pero más prolongados que los de la morfina normal. La semi-vida de eliminación de la morfina es de 1.5-2 horas, si bien la analgesia se suele mantener entre 3 y 7 horas. En los niños pequeños, el metabolismo de la morfina depende de la edad: los neonatos prematuros tienen una mayor dificultad en transformar la morfina en sus glucurónidos, de manera que en los prematuros la semi-vida de la morfina es de unas 9 horas, en los neonatos nacidos a término de unas 6-7 horas y de 2 horas en los niños mayores de 11 días. El volumen de distribución en todos estos niños es independiente de la edad.

La morfina intraespinal produce un alto grado de analgesia en dosis mucho menores que las de otros analgésicos, siendo además su aclaramiento más lento. Así, una dosis intratecal de 0.2 a 1 mg ocasiona una analgesia sostenida de hasta 24 horas. La administración epidural de morfina proporciona una analgesia que comienza a los 15-30 minutos y dura entre 4 y 24 horas. Aunque la morfina epidural es rápidamente absorbida, pasando a la circulación sistémica, la analgesia se prolonga incluso cuando ya no existen niveles detectables del fármaco en el plasma. Cuando se utiliza la administración intratecal, las dosis deben ser mucho más bajas: son suficientes dosis equivalentes al 10% de las epidurales para conseguir los mismos efectos analgésicos.

No pueden predecirse los efectos analgésicos de la morfina en función de los niveles plasmáticos, aunque para cada paciente existe individualmente una concentración plásmatica mínima analgésicamente efectiva. La respuesta de los pacientes a la morfina depende de la edad, estado físico y psíquico y el haber sido medicado con opiáceos en otras ocasiones. Tampoco hay una relación clara entre niveles plasmáticos y reacciones adversas, aunque lógicamente, a mayores concentraciones suelen producirse mayores efectos secundarios.

La morfina se metaboliza fundamentalmente en el hígado mediante las enzimas del citocromo P450 2D6, pero también se metaboliza parcialmente en el cerebro y los riñones. Los principales metabolitos son el 3-glucurónido, el 6-glucurónido y el 3,6-glucurónido. Si se administran dosis muy altas de morfina, el 3-glucurónido antagoniza los efectos de la morfina produciendo hiperalgesia y mioclono. Se cree que este metabolito es el responsable del desarrollo de tolerancia a la morfina. Por el contrario, el metabolito 6-glucurónido es un analgésico más potente que la propia morfina.

La morfina se elimina en forma de los conjugados anteriores por vía urinaria y biliar. El 90% de la dosis administrada se elimina en la orina de 24 horas, mientras que el 7-10% se elimina en las heces. En los pacientes con disfunción renal, puede producirse una acumulación de los metabolitos con el correspondiente aumento de los efectos tóxicos

Indicaciones terapéuticas
Morfina

Nota si se administran dosis mayores de 30 mg de morfina la discontinuación del tratamiento se debe hacer lentamente para evitar los signos y síntomas de abstinencia de opiáceos se recomienda disminuir las dosis en 50% durante 1 o 2 días al 25% durante otros días más hasta alcanzar dosis diarias de 15 a 30 mg y después se puede interrumpir el tratamiento.

- Sol. inyectable de morfina hidrocloruro al 1% o 2%:
Tratamiento del dolor intenso.
Tratamiento del dolor postoperatorio inmediato.
Tratamiento del dolor crónico maligno.
Dolor asociado a infarto de miocardio.
Dispnea asociada a insuficiencia ventricular izquierda y edema pulmonar.
Ansiedad ligada a procedimientos quirúrgicos.
- Solución inyectable al 0,1% y 4%:
Tratamiento del dolor intenso.
Dispnea asociada a insuficiencia ventricular izquierda y edema pulmonar.
- Formas orales:
Tratamiento prolongado del dolor crónico intenso y para el alivio de los dolores postoperatorios.

En personas adultos es de 50 kg hacia adelante es de 2.5 y 15 mg intravenosa cada 2 a 6 horas ajustando la dosis según el dolor y la guía clínica de la agencia qué recomienda una dosis inicial de 10 mg puede ser cada 3 a 4 horas alternativamente pueden darse de 0,05 a 0,1 mg kg y también cada 3 a 4 horas según el dolor.

Posología
Morfina

Individualizar dosis según severidad del dolor y respuesta. No masticar formas retardadas. En general:
Sol. inyectable de morfina hidrocloruro al 1% o 2%:
- Vía SC o IM: ads.: 5-20 mg/4 h. Niños: 0,1-0,2 mg/kg/4 h, máx. 15 mg/24 h.
- Iny. IV lenta: ads.: 2,5-15 mg en 4-5 min; en IAM se pueden administrar dosis en aumento (1-3 mg) hasta cada 5 min. Niños 0,05-0,1 mg/kg, máx. 15 mg/24 h.
- Perfus. IV continua: ads.: inicial 0,8-10 mg/h; mantenimiento, 0,8-80 mg/h; hasta 440 mg/h en exacerbaciones. Niños: dolor crónico intenso, 0,04-0,07 mg/kg/h; mantenimiento en dolor crónico, 0,025-1,79 mg/kg/h; analgesia postoperatoria, 0,01-0,04 mg/kg/h; neonatos, máx. 0,015-0,02 mg/kg/h.
- Epidural lumbar: sólo ads.: 5 mg; si es preciso, dosis adicionales de 1-2 mg al cabo de 1 h; máx. 10 mg/24 h.
- Intratecal lumbar: sólo ads.: 0,2-1 mg/24 h.
Sol. inyectable de morfina hidrocloruro 1 mg/ml o 40 mg/ml:
Adultos y niños mayores de 12 años:
- IM o SC (inyección única o intermitente): entre 5 y 20 mg cada 4 horas, generalemnte 10 mg de manera inicial. Analgesia durante el parto 10 mg.
- IV: para el tratamiento del dolor agudo (por ej. en dolor postoperatorio, dolor debido a infarto de miocardio): 2 a 15 mg mediante inyección lenta o, 2 a 15 mg seguidos de 2,5 a 5 mg cada hora por perfusión o, de 1 a 3 mg mediante cada 5 minutos con un máximo de 2 a 3 mg/kg. Para el tratamiento del dolor crónico (por ej. dolor de tipo maligno): iniciar con 15 mg. Posteriormente pueden administrarse dosis de 0,8 a 80 mg por hora, si fuera necesario. A veces, estas dosis pueden superarse, requiriéndose hasta 150 - 200 mg/h.
- Epidural (región lumbar): dosis habitual: 5 mg. En caso necesario administrar al cabo de una hora dosis adicionales de 1 ó 2 mg, sin superar la dosis total de 10 mg en 24 horas.
- Intratecal (región lumbar): 0,2 a 1 mg cada 24 horas.
Población pediátrica:
En niños menores de 6 meses es necesario monitorizar la administración de morfina.
- IM o SC:
Hasta 1 mes: 150 mcg/kg cada 4 horas.
De 1 a 12 meses: 200 mcg/kg cada 4 horas.
De 1 a 5 años: De 2,5 a 5 mg cada 4 horas.
De 6 a 12 años: De 5 a 10 mg cada 4 horas.
Perfusión lenta por vía IV:
Hasta 6 meses: como máximo 10 mcg/kg/hora.
De 6 meses a 12 años: 10 a 30 mcg/kg/hora. La primera dosis puede ser de 100 a 200 mcg/kg/hora, con máximas dosis de 50 a 100 mcg/kg administradas a continuación cada 4 horas.
Perfusión por vía SC:
De 6 meses a 12 años: 30 a 60 mcg/kg/hora pueden ser necesarios para el tratamiento del dolor intenso maligno.
Oral:
Formas de liberación normal de sulfato de morfina (solución oral, comprimidos): > 16 años: inicial, 10-20 mg/4-6 h; 6-12 años: máx. 5-10 mg/4h; 1-6 años: máx. 2,5-5 mg/4h. No usar en < 1 año.
Comp. Liberación retardada cada 12 h, de sulfato de morfina: ads.: inicial, 30 mg/12 h; niños con dolor oncológico intenso: inicial, 0,2-0,8 mg/kg/12 h. Ajustar con incrementos de dosis del 30-50 %. Dolor posquirúrgico (sólo ads. tras recuperar función intestinal): < 70 kg, 20 mg/12 h; > 70 kg, 30 mg/12 h.
Al pasar de tto. parenteral a oral incrementar dosis para compensar la reducción del efecto analgésico con vía oral.
Abuso de dosis orales por vía parenteral pueden dar a efectos adverso graves con desenlace fatal.
La interrupción brusca de la administración de opioides puede provocar un síndrome de abstinencia. Reducir de manera gradual la dosis antes de la interrupción del tratamiento.

Modo de administración
Morfina

Forams orales: Via oral. Los comprimidos de liberación prolongada deben tragarse enteros y no romperse, masticarse o triturarse. Solución oral en frasco: la solución de 2 mg/ml solución oral en frasco se puede ingerir directamente utilizando el vaso dosificador, sin dilución con otro líquido. La de 20 mg/ml solución oral en frasco debe añadirse a una bebida ligera inmediatamente antes de su administración, mediante el gotero dosificador en el caso de la presentación de 20 ml o la jeringa dosificadora en el caso de la de 100 ml.
Inyectable: el paciente debe estar tumbado cuando se administre por vía IV. Cuando se administre por vía epidural e intratecal, debe utilizarse una aguja de dimensiones apropiadas así como la correcta colocación de la aguja y del catéter en el espacio epidural. En el caso de administración en la región lumbar, ésta ha de ser lenta realizando una aspiración para reducir el riesgo de administración intravascular accidental.

Contraindicaciones
Morfina

Debido a los efectos de los agonistas opiáceos sobre el tracto digestivo la morfina se debe utilizar con precaución en los pacientes con problemas digestivos incluyendo obstrucciones intestinales colitis ulcerosas y constipación está contraindicada en los pacientes con íleo paralítico y por otra parte los pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales con más sensibles a los efectos constantes de los agonistas opiáceos.

La morfina y los opiáceos en general aumentan el tono del tracto biliar produciendo espasmos del esfínter y aumentando la depresión en el tracto biliar y los efectos biliares de la morfina son los responsables de que las concentraciones plasmáticas de amilasa y lipasa sean entre 2 y 15 veces superiores a los normales por este motivo los agonistas opioides se deben usar con precaución en los pacientes con enfermedades biliares o con pacientes que vayan a ser sometidos a operaciones biliares.la discontinuación del tratamiento prolongado con morfina puede ocasionar un síndrome de abstinencia la morfina debe ser discontinuada gradualmente para evitar los síntomas asociados de este síndrome y se recomienda reducir la dosis la mita durante 2 días luego al 25% durante otros 2 días en todos aquellos pacientes que habían recibido 30 mg día o hayan sido tratados crónicamente es muy raro que la morfina llegué a inducir dependencia en los pacientes tratados crónicamente para el alivio del dolor crónico tal como el dolor canceroso y Los profesionales de salud no deben preocuparse por esto siempre que utilicen dosis adecuadas en tratamiento de dolor.

Inyectables:
Hipersensibilidad conocida a la morfina. Pacientes con depresión respiratoria o enfermedad respiratoria obstructiva grave. Pacientes con asma bronquial agudo. Pacientes tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa o durante los 14 días siguientes a la suspensión del tal tratamiento. Pacientes con enfermedad hepática aguda y/o grave. Pacientes con lesión craneal; aumento de la presión intracraneal. Pacientes en coma. Pacientes con espasmos del tracto renal y biliar. Pacientes con alcoholismo agudo. Pacientes en riesgo de íleo paralítico. Pacientes con colitis ulcerosa. Pacientes en estados de shock. En caso de infección en el lugar de inyección y en pacientes con alteraciones graves de la coagulación, la administración por vía epidural o intratecal está contraindicada.
Oral
Hipersensibilidad a la morfina. Íleo paralítico. Depresión respiratoria. Afecciones obstructivas de las vías aéreas. Cianosis. Vaciado gástrico tardío. Síntomas de íleo paralítico. Abdomen agudo. Enfermedad hepática aguda. Asma bronquial agudo. No está indicado su uso en pacientes con traumatismo craneal o cuando la presión intracraneal esté aumentada. Contraindicado en la administración concomitante de IMAOs o dentro de las dos semanas posteriores a la suspensión de su uso. No indicado en niños menores de cinco años (formas solidas). Niños menores de 1 año (formas líquidas)

Advertencias y precauciones
Morfina

Formas orales:
No debe utilizarse cuando exista la posibilidad de presentarse íleo paralítico. Si se presentara o se sospeche un íleo paralítico, interrumpir el tratamiento inmediatamente. Reducir la dosis en casos de personas mayores, de hipotiroidismo, de enfermedad renal y hepática crónica, y de pacientes con insuficiencia adrenocortical o de shock. Historia de abuso de sustancias, aumento de la presión intracraneal, hipotensión con hipovolemia, trastornos del tracto biliar, pancreatitis, I.R. grave, función hepática gravemente alterada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave , cor pulmonale (insuficiencia cardíaca derecha) grave, asma bronquial grave, depresión respiratoria. Concomitante con sedantes como benzodiazepinas u otras sustancias relacionadas, puede producir sedación, depresión respiratoria, coma y la muerte. Debido a estos riesgos, la prescripción concomitante de estas sustancias sedantes se debe reservar a pacientes para los que no existan otras opciones alternativas de tratamiento. En caso de que sea necesario, utilizar la dosis mínima eficaz y la duración del tratamiento debe ser lo más breve posible. Vigilar de manera cuidadosa a los pacientes para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. La morfina se debe administrar con precaución en pacientes que estén tomando depresores de SNC. Riesgo de dependencia o tolerancia física o psicológica. Aumenta con la duración del uso del fármaco y con las dosis más altas. La morfina puede disminuir el umbral de convulsiones en pacientes con historia de epilepsia. Precaución en el postoperatorio, después de una cirugía abdominal ya que la morfina afecta a la motilidad intestinal y no debe utilizarse hasta que que la función intestinal está normalizada. Puede aparecer hiperalgesia que no responde a un aumento de la dosis de morfina, sobre todo en dosis altas. Se podría necesitar una reducción de dosis de morfina o cambiar de opioide. Los opioides pueden influir en los ejes hipotálamo-pituitario-adrenal o gonadal. Algunos cambios que se pueden observar son un aumento de la prolactina sérica y un descenso de cortisol y testosterona en plasma. Los síntomas clínicos pueden ser manifestaciones de estos cambios hormonales. Disminución de las hormonas sexuales y aumento de la prolactina: el uso prolongado de analgésicos opioides se puede asociar a una disminución de las concentraciones de hormonas sexuales y a un aumento de la prolactina. Insuficiencia suprarrenal: los analgésicos opioides pueden causar una insuficiencia suprarrenal reversible que requiere seguimiento y tratamiento sustitutivo con glucocorticoides. La rifampicina puede reducir las concentraciones plasmáticas de morfina. Se debe controlar el efecto analgésico de la morfina y ajustar las dosis de morfina durante y después del tratamiento con rifampicina.
Inyectable
Administrar por personal sanitario y únicamente por vía IV, IM, SC, epidural e intratecal y
estar disponible en todo momento un antagonista opiáceo así como los dispositivos necesarios para la administración de oxígeno y control de la respiración. Por vía epidural e intratecal los pacientes deben ser monitorizados adecuadamente durante, como mínimo 24 horas, ya que puede producirse depresión respiratoria. La administración repetida puede ocasionar dependencia y tolerancia. Existe tolerancia cruzada y dependencia cruzada entre opiáceos que actúen en los mismos receptores del dolor. La interrupción brusca de un tratamiento, en pacientes con dependencia física puede precipitar un síndrome de abstinencia. Control clínico o incluso reducir la dosis en presencia de asma crónica (evitar su uso durante un ataque agudo de asma) o con una disminución de la reserva respiratoria (incluyendo cardiopatía pulmunar, obesidad severa, etc), hipotensión, hipotiroidismo, hipertrofia prostática o estenosis uretral, disfunción de la vesícula biliar o de las glándulas suprarrenales, miastenia gravis, enfermedad inflamatoria intestinal grave o historial de drogodependencia.
Se aconseja precaución al administrarlo en pacientes muy jóvenes, personas de edad avanzada, muy debilitados o con I.R. o I.H., que pueden ser más sensibles a los efectos de la morfina, especialmente la depresión respiratoria. Si se administra morfina por vía epidural o intratecal durante el parto puede entra con facilidad en la circulación fetal, pudiendo producir depresión respiratoria en el neonato, especialmente si es prematuro.

Insuficiencia hepática
Morfina

Precaución. Reducir dosis.

Insuficiencia renal
Morfina

Precaución. Reducir dosis.

Interacciones
Morfina

Crisis de hiper o hipotensión con: IMAO (ver Contraindicaciones).
Depresión central aumentada por: tranquilizantes, anestésicos, hipnóticos, sedantes, fenotiazinas, antipsicóticos, bloqueantes neuromusculares, otros derivados morfínicos, antihistamínicos H₁ , alcohol.
Incrementa actividad de: anticoagulantes orales, relajantes musculares.
Efecto reducido por: agonistas/antagonistas opioides (buprenorfina, nalbufina, pentazocina); no asociar. Rifampicina
Riesgo de estreñimiento severo con: antidiarreicos antiperistálticos, antimuscarínicos.
Efecto bloqueado por: naltrexona; no asociar.
Riesgo de hipotensión con: antihipertensivos, diuréticos.
Potenciación de efectos adversos anticolinérgicos con: antihistamínicos, antiparkinsonianos y antieméticos.

Embarazo
Morfina

La morfina atraviesa la Barrera placentaria por lo que se debe administrar con precaución durante el embarazo y el parto si se utiliza durante el parto se debe tener a punto un equipo de emergencia y un antagonista opiáceo Y a qué es elevado el riesgo de depresión respiratoria en el neonato y en particular si es prematuro y si se administra la morfina durante la segunda fase del parto puedes deducir la fuerza la frecuencia y duración de las contracciones uterinas mientras que por el contrario aumenta la dilatación cervical.

La morfina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo pasando la categoría D cuando administran en unas dosis elevadas por periodos prolongados o cerca del parto ya que Leo los neonatos de madres tratadas con morfina pueden experimentar una depresión respiratoria.

Produce dependencia física en feto y abstinencia neonatal. No recomendable en embarazo y parto por riesgo de depresión respiratoria neonatal.

Varios efectos que contraindican la administración epidural o intratecal de morfina por la infección espinal o bacteriana también por trombocitopenia con 1000 mm, por tratamientos anticoagulantes, tratamientos de coagulopatía no controlada y presencia de un tumor en el lugar de la inyección. Aunque las reacciones de hipersensibilidad son bastante raros para las agonistas opiáceos los pacientes que hayan desarrollado una en una hipersensibilidad ción de la morfina no deben ser tratados con homólogos de la misma clase como la codeína oxicodona o hidromorfona por lo contrario se pueden administrar opioides de la clase de fenilefrina o metadona teniendo en cuenta las equivalencias analgésicas.

Lactancia
Morfina

No se recomienda la administración de morfina en madres lactantes porque se excreta por la leche materna.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Morfina

Los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p.ej. conducir un coche o utilizar máquinas), especialmente al inicio del tratamiento, tras un aumento de la dosis o tras un cambio de formulación, y/o al administrarlo conjuntamente con otros medicamentos. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, mareo o alteraciones visuales mientras toman morfina, o hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

Reacciones adversas
Morfina

Confusión, insomnio, alteraciones del pensamiento, cefalea, contracciones musculares involuntarias, somnolencia, mareos, broncoespasmo, disminución de la tos, dolor abdominal, anorexia, estreñimiento, sequedad de boca, dispepsia, nauseas, vómitos, hiperhidrosis, rash, astenia, prurito. Depresión respiratoria. Retención urinaria (más frecuente vía epidural o intratecal).

Sobredosificación
Morfina

Si hay depresión respiratoria administrar 0,4-2 mg naloxona IV; puede repetirse cada 2-3 min según respuesta hasta un total de 10-20 mg.